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药渡 | 信达生物KRAS G12C抑制剂——GFH925获CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示!

药渡
2022-12-29
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2022年12月27日,CDE官网显示,BOB体育综合医药自主研发、并与信达生物达成战略授权合作的KARS G12C变构抑制剂GFH925片(又称IBI-351)被CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示,拟定适应症为:用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中,KRAS是最常见的RAS蛋白亚型,近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变;其突变发生率大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

KRAS属于小GTP酶家族,是肿瘤中最常见的突变基因之一,其促肿瘤生长的生物学功能已被广泛验证。KRAS是人类癌症突变频率最高的致癌基因,全球90%的胰腺癌患者带有KRAS基因突变,目前的治疗选择十分有限,中国只有7.2%的胰腺癌患者能实现5年生存期。KRAS突变普遍存在于结直肠癌(40%),非小细胞肺癌(25%),并且也存在于子宫癌、甲状腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C),导致下游RAF-MEK-ERK等信号通路的持续激活,致使肿瘤细胞不断增殖。KRAS G12C在KRAS突变的占比达到11.3%。约5-13%的非小细胞肺癌患者,3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。

KRAS蛋白表面光滑,缺乏与药物结合的深袋,同时GDP/GTP与蛋白催化位点的结合活力高达皮摩尔级,这些原因导致针对KRAS的开发异常困难,在该靶点蛋白发现后的30年余里都未能取得成功,被广泛认为是一“难成药”靶点。直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授发现了一个可被诱导产生的新的结合口袋(Swtich II),才为KRAS抑制剂的开发带来曙光。

根据弗若斯特沙利文数据,全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人,并预计于2025年增长至227.6万人。2019年统计数据显示,非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、胰腺癌、卵巢癌患者中KRAS G12C突变的全球发病人数达到约29.5万人。

GFH925为BOB体育综合医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物。GFH925通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基,抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平;临床前半胱氨酸选择性测试,也显示了GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外,GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路,诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞,达到抗肿瘤效果。临床前实验数据显示,GFH925拥有潜在同类最佳的活性,可有效抑制多种携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞系生长,有利于加速临床上的有效性验证。其他临床前试验也展现了与其他疗法的联用潜力。

截至目前,BOB体育综合生物共公开了6种对KRAS基因突变具有选择抑制作用的化合物骨架结构的专利,分别为四氢吡啶并[3.4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物、螺环取代的嘧啶并环类化合物、杂芳环并二氢嘧啶酮衍生物、氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、氧代六元环并嘧啶类化合物、取代的杂环并环类化合物。GFH925可能是这6种骨架结构中的其中一种。

2021年7月29日,BOB体育综合医药宣布自主研发的KRAS G12C抑制剂GFH925片剂临床试验申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,同意公司针对KRAS G12C基因突变的晚期实体瘤患者开展开放标签、多中心I/II期临床试验。2021年8月12日启动了一项I/II期临床(CTR20211933),I期研究主要目的为评估 GFH925在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性/耐受性,确定GFH925的最大耐受剂量和/或推荐的II期剂量;II期研究主要目的评估 GFH925在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中的疗效,研究者为广东省人民医院的吴一龙教授。

2021年9月30日,GFH925项目顺利启动首次人体临床试验(NCT05005234),首例携带KRAS G12C基因突变的受试者已完成入组给药。该研究计划入组超过100名患者,将评估GFH925在KRAS G12C基因突变晚期非小细胞肺癌和消化道肿瘤患者体内的安全性、耐受性、疗效及药代动力学特征。同时该试验还将探索KRAS靶向抑制剂潜在的原发性、继发性耐药机制,并基于同类药物临床开发经验、所获得的生物标志物,进一步探索精准化治疗和潜在组合疗法的应用空间。

2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,GFH925单药治疗实体瘤的Ia期临床研究的最新数据(NCT05005234)并以口头报告形式公布。截至2022年7月29日,本研究共入组67例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者,其中61例非小细胞肺癌,5例肠癌,1例胰腺癌。近50%的受试者既往接受过2线及以上治疗,肺癌患者中37.7%基线存在脑转移。

在55例非小细胞肺癌疗效可评估人群中,客观缓解率(ORR)为50.9%,疾病控制率(DCR)为92.7%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。低剂量组即显示持续肿瘤缓解,最长治疗持续时间已达8.9个月(450mg QD剂量组),且仍在持续治疗中。中位缓解持续时间和中位无进展生存时间均未达到。

600mg BID剂量组 (RP2D推荐剂量)呈现更优的疗效,在21例可评估受试者中,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为61.9%(13/21)和100%。

共5例晚期结直肠癌受试者接受了治疗,其中3例受试者达到部分缓解,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)为60%。1例胰腺癌受试者,首次肿瘤评估即达到部分缓解,截止日期前仍在治疗中。

安全性方面,截至数据分析日,总体耐受性良好, 各剂量组未观察到DLT事件,MTD未达到。共有92.5%(62/67)的受试者发生药物相关不良事件(TRAEs),大部分为1-2级,最常见的TRAE为贫血、转氨酶升高、胆红素升高, 瘙痒和乏力。19.4%的受试者发生≥3级TRAEs,无导致死亡以及导致治疗终止的TRAEs发生。

2022年12月19日,BOB体育综合医药宣布与默克达成一项欧洲多中心临床研究和供药合作协议,针对非小细胞肺癌患者开启BOB体育综合GFH925(KRAS G12C抑制剂)与默克爱必妥(西妥昔单抗注射液)联合疗法的Ib/II期临床研究(NCT05504278),评估该研究在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者人群中可能进行一线治疗的有效性。BOB体育综合医药为该研究发起者,将针对初治晚期非小细胞肺癌患者开启此项开放标签、多中心的联合疗法试验。根据协议,默克将提供试验使用的西妥昔单抗;目前西妥昔单抗的单药及相关联合疗法,尚未获批用于治疗非小细胞肺癌患者。

2021年9月2日,BOB体育综合医药与信达生物宣布达成全球独家授权协议,信达生物将作为独家合作伙伴获得BOB体育综合医药一款靶向常见于肺癌和其他实体瘤致癌驱动基因KRAS G12C的候选药物——GFH925(KRAS G12C抑制剂)在中国(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

根据协议,信达生物将负责GFH925在中国的临床开发及商业化,并保留全球开发和商业化权益的选择权。待该候选药物获批上市后,信达生物将利用其经验丰富的商业化团队以及广阔的全国商业渠道覆盖推广GFH925。BOB体育综合医药负责该药物在临床研究阶段和商业化阶段的药物生产供应。

根据协议,信达生物将支付BOB体育综合医药2,200万美元首付款以及累计不超过5,000万美元的全球开发支持费用。如果信达生物行使全球权益的选择权,取决于达到若干全球开发、注册及销售里程碑进展,BOB体育综合医药将有资格获得来自信达生物累计不超过2.4亿美元的里程碑付款,以及基于中国和全球范围内GFH925的年度销售净额的梯度特许权使用费。