不可成药靶点跃变为新药开发“顶流”?国产KRAS抑制剂突围赛大幕拉开 | 医药经济报-BOB体育综合医药_首页

不可成药靶点跃变为新药开发“顶流”?国产KRAS抑制剂突围赛大幕拉开 | 医药经济报

医药经济报
2023-05-11
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5月4日,CDE官网显示,信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925拟纳入突破性疗法,用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。此前,GFH925也曾被纳入突破性疗法,拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

公开资料显示,GFH925由BOB体育综合医药自主研发,2021年9月,信达生物与BOB体育综合医药达成全球独家授权协议,获得GFH925在中国的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。值得注意的是,中国目前尚无KRAS抑制剂获批上市,信达生物的GFH925有望冲击国内首款。

“不可成药”靶点终成历史

据了解,KRAS基因的功能是负责细胞生长、分化、增殖和生存的调控。KRAS突变后导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。而KRAS又是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约30%的肿瘤都存在KRAS突变,包括90%的胰腺癌,30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。

GFH925作为一种口服新分子实体化合物,通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基来抑制KRAS蛋白活化,进而阻遏下游信号传导通路,有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞,最终发挥抗肿瘤效应。

2022年12月,GFH925首次被CDE纳入突破性治疗品种后,信达开展了一项I期研究,旨在评估GFH925单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。在 2023 AACR 年会上,GFH925更新了NSCLC受试者的疗效和安全性数据,其中近 38.8% 的受试者基线存在脑转移。研究结果显示,截至 2023 年 2 月 10 日,在 67 例NSCLC疗效可评估人群中,客观缓解率(ORR)为 61.2%,疾病控制率(DCR)为 92.5%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。

而据此前披露的结果,有5例晚期结直肠癌患者接受了GFH925治疗,其中3例患者部分缓解,ORR和DCR均为60%。

根据弗若斯特沙利文统计,全球KRAS G12C突变的发病人数从2016年的27万人增长至2020年的30万人,预计于2025年增长至 34.1 万人。而中国KRAS G12C突变癌种的发病人数也从2016年的3.8 万人增长2020年的4.3万人,预计于2025年将达到5.1万人。

有研究显示,在2020年美国新确诊癌症患者中,约11.6%的患者可能从KRAS靶向疗法中获益。这一患者群体接近能够从所有其它FDA批准的靶向疗法中获益的患者总和,这也显示了靶向KRAS对改善患者结局的重大影响,这让曾经深陷不可成药“魔咒”的KRAS靶点跃变为新药开发“顶流”。

国产KRAS抑制剂突围赛大幕拉开

但放眼全球,目前仅有2款KRAS抑制剂上市,分别是安进的Lumakras和Mirati的Adagrasib,而中国尚无一款KRAS抑制剂获批上市。2022年8月,安进宣布,Lumakras在治疗携带KRASG 12C突变的经治NSCLC患者的Ⅲ期临床试验中达到主要终点。与标准化疗相比,该药能够显著改善患者的无进展生存期(PFS)。

随着Lumakras的获批,国内外药企的研发热情再次被点燃,KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。回看国内市场,KRAS抑制剂领域的竞争亦不可谓不激烈。据不完全统计,目前国内已有十余款KRAS抑制剂正在开发,信达的GFH925、罗氏的RG6330、再鼎的Adagrasib、诺华的JDQ443均已处于临床Ⅲ期阶段,紧随其后的则有苏州信诺维、益方生物、江苏豪森、勤浩医药、加科思等企业。

除信达/BOB体育综合的GFH925外,还有2款产品也已经获得了CDE的突破性疗法:2022年6月,CDE拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗;2022年12月,加科思的JAB-21822获得突破性治疗药物认定,用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者。

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型,高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会年会上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心I期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者,针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例为可评估患者,肿瘤客观缓解率达到40.4%,疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者,大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。数据显示,在PR2D(600mg/BID,BID为一日两次)剂量下,D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%,疾病控制率为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。

据悉,当前D-1553已在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验,目前进展顺利。并于2021年1月获得CDE批准开展 I/II 期临床试验。

而加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获突破性治疗药物认定,用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。据了解,此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。临床前研究数据表明,JAB-21822可单独使用,治疗含KRAS G12C突变的实体瘤,同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后,联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。

在2022年ASCO大会上,加科思公布JAB-21822的Ⅰ期临床数据,数据显示,截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者共32例, 客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中, 客观缓解率为66.7%(8/12),疾病控制率为100%(12/12)。

此外,JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有显著有效性。此外,据悉JAB-21822的II期关键性临床试验已于2022年9月5日在中国获批。试验完成后,JAB-21822将提交新药上市申请。

作为靶向治疗中的“钉子户”,近40年来,几乎所有靶向药都在KRAS的面前折戟。如今在科学家们的不断地努力之下,KRAS这座堡垒终于“破防”,除了已上市的两款药物,还有多款新药已在临床研究阶段取得了早期成功,不难想见,未来或将有更多KRAS靶向药不断涌现,为患者带来更大的生存获益。